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Science：重大进展！揭示巴雷特食道的细胞起源及其转化为食道腺癌的机制
doi:10.1126/science.abd1449; doi:10.1126/science.abj9797；在一项新的研究中，来自英国剑桥大学等研究机构的研究人员发现一种称为食道腺癌（oesophageal adenocarcinoma）的特殊食道癌亚型总是先有巴雷特食道（Barretts oesophagus）—食道存在异常细胞，即便这些异常细胞在诊断癌症时已不再可见。这证实了筛查巴雷特食道是控制食道癌的一个重要方法。相关研究结果发表在2021年8月13日的Science期刊上，论文标题为“Molecular phenotyping reveals the identity of Barrett’s esophagus and its malignant transition”。
巴雷特食道是一种经常在食道下部中发生的细胞改变，增加癌症的风险。图片来自Lizhe Zhuang and Karol Nowicki-Osuch。
论文共同第一作者、剑桥大学医学研究委员会的Lizhe Zhuang博士说，“耐人寻味的是，尽管巴雷特食道主要发生在靠近胃部的食道下段，但它有所谓的‘杯状细胞（goblet cell）’，类似于一个与食道距离更远的器官—小肠—中的细胞。在过去的二十年里，关于巴雷特食道的起源至少有六种不同的假说。通过使用最新的技术，我们相信我们已经找到了这个谜团的答案。”
这些作者分析了来自巴雷特食道患者和从未患过此病的器官捐赠者的组织样本。他们构建了详细的人类细胞和组织的图谱，这些人类细胞和组织来自巴雷特食道的所有可能来源，包括食道粘膜下腺体（oesophageal submucosal gland），其中食道粘膜下腺体是一种难以捉摸的组织结构，其作用方式与唾液腺类似，之前从未从新鲜人体组织中分离出。
然后，这些作者利用一些最先进的分子技术对来自健康组织、巴雷特食道和食道腺癌的细胞图谱进行了比较。这些技术包括单细胞RNA测序，其中单细胞RNA测序是一种强大的技术，使得他们能够研究大量单个细胞的功能。他们还研究了甲基化—组织中细胞的DNA的化学修饰—图谱，以及追溯特定细胞类型起源的遗传谱系。
这些研究结果显示，胃细胞和巴雷特食道之间有惊人的相似性，这表明胃部的最顶端的细胞可以被重新编程，以采用新的组织身份，变得更像肠道细胞，并取代食道细胞。此外，在这项新的研究中，这些作者发现，两个基因—MYC和HNF4A—是将组织细胞身份从胃部转换为肠道细胞的关键。
Karol Nowicki-Osuch et al. Molecular phenotyping reveals the identity of Barrett’s esophagus and its malignant transition. Science, 2021,
doi:10.1126/science.abd1449.
Karen Geboes et al. The cell of origin for Barretts esophagus. Science, 2021,doi:10.1126/science.abj9797.
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Science：颠覆常规！人体代谢率在生命早期就达到顶峰，在60岁后才开始下降
doi:10.1126/science.abe5017; doi:10.1126/science.abl4537；我们大多数人都记得，有一段时间，我们可以想吃什么就吃什么，却不会发胖。但是，在一项新的研究中，来自美国、中国、日本、英国、挪威、摩洛哥、加纳、荷兰、法国、瑞士、挪威、德国、毛里求斯、牙买加、南非、肯尼亚、卢旺达、芬兰、丹麦和奥地利的研究人员发现人体的代谢—燃烧卡路里的速度—实际上在生命早期就达到了顶峰，而开始其不可避免的下降的时间比人们想象的要晚。相关研究结果发表在2021年8月13日的Science期刊上，论文标题为“Daily energy expenditure through the human life course”。
这些作者分析了从一周岁到95岁的6600多人在全世界29个国家进行日常生活时消耗的平均卡路里。为了得出每日总能量消耗的数字，他们依靠“双标水（doubly labeled water）”方法。这是一种尿液测试，涉及让一个人喝水，水分子中的氢和氧已经被替换成自然产生的“重元素”形式，然后测量它们被冲出的速度。
人类生命过程中的总能量消耗，Science, 2021, doi:10.1126/science.abe5017。
这些作者发现，每磅体重中，婴儿的代谢率是最高的。在出生后的头12个月里，能量需求会急剧上升，到一岁时，按体型来说，一岁的孩子燃烧卡路里的速度比成年人快50%。这不仅仅是因为在出生后的第一年，婴儿正忙于将他们的出生体重增加到三倍。这些数据显示，在婴儿期最初的激增之后，代谢每年减缓约3%，直到我们到达20多岁，这时代谢稳定下来，达到一个新的正常水平。尽管青少年时期是成长的高峰期，但是这些作者在考虑到体型因素后，并没有看到青少年时期的每日热量需求有任何增加。
事实上，这些作者发现，在中年时期–人的20岁、30岁、40岁和50岁–的能量消耗是最稳定的。即使在怀孕期间，随着婴儿的成长，随着体重的增加，女性的卡路里需求也不会比预期的多或少。
这些数据表明，人体的代谢直到60岁以后才真正开始下降。这种减缓是渐进的，每年只有0.7%。但是一个90多岁的人每天需要的卡路里比处于中年时期的人少26%。
Herman Pontzer et al. Daily Energy Expenditure through the Human Life Course. Science, 2021,
doi:10.1126/science.abe5017.
Timothy W. Rhoads et al. Taking the long view on metabolism. Science, 2021,doi:10.1126/science.abl4537.
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Science：高脂肪饮食扰乱肠道内壁及其微生物群落，最终增加心血管疾病风险
doi:10.1126/science.aba3683在一项新的研究中，来自美国范德堡大学医学中心和加州大学戴维斯分校等研究机构的研究人员发现高脂肪饮食扰乱了肠道内壁及其微生物群落的生物学特性，并促进了一种可能导致心脏病的代谢物的产生。这些在饮食诱导肥胖的小鼠模型中取得的发现支持肠道和肠道微生物群在心血管疾病产生中起着关键作用。相关研究结果发表在2021年8月13日的Science期刊上，论文标题为“High-fat diet–induced colonocyte dysfunction escalates microbiota-derived trimethylamine N-oxide”。
肠道微生物群与宿主代谢之间的功能性相互作用，图片来自Nature期刊。
这些作者发现在饮食诱导肥胖的小鼠模型中，高脂肪饮食会导致炎症，并损害肠道上皮细胞。Byndloss解释说，高脂肪饮食损害了产生能量的线粒体的功能，导致肠道细胞产生更多氧气和硝酸盐。这些因子反过来刺激有害的肠杆菌科微生物（比如大肠杆菌）的生长，并促进细菌产生一种叫做三甲胺（trimethylamine, TMA）的代谢物。肝脏将TMA转化为三甲胺-N-氧化物（trimethylamine-N-oxide, TMAO），而TMAO与促进动脉硬化和增加患者全因死亡的相对风险有关。
这些作者证实，一种目前被批准用于治疗炎症性肠病的药物恢复了肠道上皮细胞的功能，并减弱了这种小鼠模型中的TMAO增加。这种称为5-氨基水杨酸（5-aminosalicylic acid）的药物能激活肠道上皮细胞中的线粒体生物能量。
Byndloss说，“这一证据表明，阻止与高脂肪饮食相关的负面结果是可能的。”她补充说，像5-氨基水杨酸这样的药物可能与益生菌一起使用，以恢复健康的肠道环境并提高有益微生物的水平。
Woongjae Yoo et al. High-fat diet-induced colonocyte dysfunction escalates microbiota-derived trimethylamine-N-oxide. Science, 2021,
doi:10.1126/science.aba3683.
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Science：鉴定出致病性卵菌感染农作物所需的分解性果胶单氧酶
doi:10.1126/science.abj1342在一项新的研究中，来自英国、法国和沙特阿拉伯的研究人员在一种称为马铃薯晚疫病菌（Phytophthora infestans）的微生物中发现了一个酶家族。这些酶使得这种农作物病原菌能够降解植物细胞壁的一种关键的带电多糖成分—果胶，从而使得病原菌能够突破农作物的细胞壁防御，感染农作物。这些研究结果发现了以前未曾探索过的农作物病原体突破植物细胞壁的方式，从而为人们开发有效的疾病控制技术提供了机会。相关研究结果发表在2021年8月13日的Science期刊上，论文标题为“Secreted pectin monooxygenases drive plant infection by pathogenic oomycetes”。
马铃薯，图片来自CC0 Public Domain。
在这项新的研究中，这些作者发现了攻击果胶的一类新的铜依赖性酶，称为“分解性果胶单氧酶（lytic pectin monooxygenase, LPMO）”。他们还证实让编码LPMO的基因失去功能使得这种病原菌无法感染宿主。
他们还发现，LPMO编码基因在感染的早期是上调的，而且这类分泌的酶可以氧化裂解果胶的骨架。这些大量存在的LPMO的晶体结构揭示了它识别和降解果胶的能力，而且沉默侵染马铃薯的LPMO编码基因会抑制这种病原菌对马铃薯的感染，这表明它在宿主侵入中起着重要的作用。鉴定LPMO作为致病性卵菌的毒力因子，为农作物保护和食品安全提供了机会。
这种新基因的鉴定可能为保护农作物免受这种重要病原菌的侵害开辟新的途径。论文第一作者兼论文共同通讯作者、英国约克大学生物学系新型农产品中心的Federico Sabbadin博士说，“这些新的酶似乎在所有植物致病性卵菌（pathogenic oomycetes）中都很重要，这一发现为潜在的强有力的农作物保护策略开辟了道路。”
Federico Sabbadin et al. Secreted pectin monooxygenases drive plant infection by pathogenic oomycetes. Science, 2021,
doi:10.1126/science.abj1342.
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两篇Science探究抵御SARS-CoV-2变体的方法
doi:10.1126/science.abh1766; doi:10.1126/science.abh1139;我们对COVID-19大流行的关键防御是通过自然感染或疫苗接种引起的针对SARS-CoV-2的中和抗体。最近出现的SARS-CoV-2病毒变体由于有可能逃避抗体中和而引起关注。Wang等人从早期疫情爆发的康复者身上发现了四种抗体，它们对23种SARS-CoV-2变体（包括令人担忧的SARS-CoV-2变体）具有很强的抵抗力，并描述了它们与SARS-CoV-2的刺突蛋白的结合。Yuan等人研究了SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合结构域中出现的突变对与宿主受体ACE2和一系列抗体结合的影响。这两项研究可能有助于开发更广泛有效的疫苗和治疗性抗体。
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Science：逐个细胞地监视微生物群落
doi:10.1126/science.abi4882在任何生物群落中，基因表达是异质的，这可以表现为基因相同的个体具有不同的表型。我们必须在背景中观察个体，并分析空间和时间的模式，才能看到全貌。为了填补现有方法的空白，Dar等人开发出一种名为平行顺序荧光原位杂交（parallel sequential fluorescence in situ hybridization, par-seqFISH）的转录组成像方法。他们将这种技术应用于机会致病菌铜绿假单胞菌，重点关注生长条件可以在微观尺度上发生变化的生物膜。从mRNA组成来看，对这些群落在空间和时间上的发育进行了追踪。这些结果显示了一个异质的表型景观，氧气可用性在微米的空间尺度上塑造了单个连续生物膜段的代谢。该工具应适用于环境中复杂的微生物群落和人体微生物组。这个工具应该适用于环境中复杂的微生物群落和人体微生物组。
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Science：RNA引导的DNA转座系统中靶点选择的结构基础
doi:10.1126/science.abi8976与CRISPR相关的转座系统允许向导RNA（gRNA）在一个方向上与可编程的靶序列保持固定距离的单个DNA货物定向整合。Jung-Un Park等人使用低温电镜（cryo-EM），通过描述V-K型CRISPR-转座酶系统的转座调节物TnsC，来确定这个过程的基础机制。在这种情况下，三磷酸腺苷结合的TnsC螺旋丝的聚合可以解释极性信息如何传递给这种系统中的转座酶。TniQ盖住了TnsC螺旋丝，代表了Tn7/Tn7样序列元件中靶标信息传递的一种普遍机制。转座酶驱动的解体建立了只向未使用的前间隔序列传递这种序列元件的机制。最后，TnsC转变到确定插入的固定点，这一点通过与转变状态模拟物ADP-AlF3的结构显示出来。这些机制上的发现为对用于研究和治疗应用的CRISPR相关转座系统进行基因改造提供了基础。
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Science：探究陆地植物起源的时间
doi:10.1126/science.abj2927; doi:10.1126/science.abl5297;到目前为止，陆地植物的第一个化石证据是在4.2亿年前的泥盆纪时代。然而，分子系统学的证据表明，其起源早于寒武纪。Strother和Foster描述了来自澳大利亚奥陶纪矿床的一组化石孢子，可追溯到大约4.8亿年前。这些孢子的形态介于已确认的陆地植物孢子和关系不明的早期形态之间。这一发现可能有助于解决关于陆地植物起源时间的分子和化石数据之间的差异。
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Science：利用化石探究猛犸象的一生
doi:10.1126/science.abg1134长期以来，化石让我们瞥见了在我们之前的生命，但这些瞥见一般是静态的。它们告诉我们一些有关物种的情况，但对它们的生活方式了解不多。不断发展的技术正在深化我们的观点。Wooller等人研究了从一只17000年前的猛犸象的獠牙上收集的同位素，以阐明它从出生到死亡的运动。这包括它可能与兽群在一起的时间，先是婴儿和幼年时期，然后是成熟的成年时期，然后是在大约28年的寿命中逐渐衰老的老年时期。
来源：CellMax公众号
