讲下2021年十大科学突破中的: CRISPR基因编辑上临床。
包括两个基因编辑成体疗法，一个是治疗眼科疾病的Edit-101，2021年出部分临床1期结果，数据比较嘤嘤嘤；另一个是治疗肝脏疾病的NTLA-2001，2021年也出了部分临床1期结果，数据很不错。
具体来讲一下（内容复杂，可以只看粗体结论）：
1. Edit-101，第一个基因编辑成体治疗，来自于Editas公司，基因编辑靶点Cep290，治疗眼科疾病先天性黑矇症10：
先天性黑矇症10（LCA10）疾病原理：
这个疾病是因为眼睛感光细胞的Cep290基因突变，导致CEP290蛋白缺失。
你可以把CEP290看作是个快递公司，连接了感光细胞的毛毛，和感光细胞的胞体。缺少了快递公司，感光细胞缺乏生活的动力，就此躺平，人也就看不见东西了。
Edit-101基因编辑疗法原理：
Edit101这个基因编辑疗法具体针对的是IVS26这种突变类型的Cep290。
IVS26是Cep290内含子里一个突变，突变后影响可变剪接，影响了CEP290全长蛋白表达。那怎么办呢？把IVS26周边区域整个切掉就完事了。
具体来说，就是通过AAV（一种病毒）把基因编辑工具Cas9和两个sgRNA递送到眼睛里，这些工具切掉眼睛感光细胞里基因Cep290的突变区域，从而恢复Cep290表达。
Edit-101的动物实验IND结果还不错，没看到明显毒性：
2020年，Editas公司在Nat Medicine上刊登了Edit-101动物实验IND的结果。数据显示，Cep290基因在眼睛里的编辑效率不错，CEP290蛋白在感光细胞表达了，整体疗法也没什么能检测到的毒性。
但LCA10这个眼科疾病有个大坑，没有能模拟人类疾病表型的小鼠模型。没法知道恢复CEP290表达后，究竟让多少感光细胞看到光，无法准确衡量药效。具体效果只能看病人用了以后怎么样。
随后，Edit-101上了人。
Edit-101的临床1期结果比较差，药效不强：
2021年Editas公布了Edit-101的部分临床1期结果，低剂量组两个病人，无效；中剂量组三个病人中有两个病人能看到一定效果，效果也是乱七八糟。有一个病人一个多月还有效，三个月就没效了，目前把这个病人算作那两个有一定效果的病人（蜜汁微笑）。
至于最终Edit-101临床1期表现如何，还要等高剂量组结果，药效结果估计很悬。
只能说，Edit-101是第一个CRISPR/Cas的成体基因编辑疗法，是一次不错的尝试。
2.第二个CRISPR/Cas的基因编辑临床NTLA-2001，来源于Intellia公司，基因编辑靶点Ttr，治疗肝脏疾病转甲状腺素淀粉样变性（ATTR）。
转甲状腺素淀粉样变性（ATTR）疾病原理：
TTR是转甲状腺素蛋白，病人的TTR蛋白折叠错误或表达过量，淀粉样变性沉积在全身，导致发病。主要症状是心衰，突变的TTR蛋白沉积在心脏，一般发现时是50-60岁，心衰5年左右，人就不行了。另外，突变的TTR沉积在神经系统，也容易产生多发性神经病变。
NTLA-2001基因编辑疗法原理：
NTLA-2001原理很简单，TTR不好，那就把这个基因敲掉。之前另一个公司Alnylam做过siRNA敲低。只不过Intellia通过基因编辑敲除Ttr，敲得更干净。
NTLA-2001的动物实验结果还不错，又安全又有效。
先讲安全性。
NTLA-2001有个重要特点：用纳米脂质体包裹Cas9 mRNA和sgRNA，进入细胞瞬时表达出Cas9进行切割。
瞬时表达，减少Cas9蛋白在细胞存在时间，有两个好处：
1.基因毒性更小：瞬时表达的Cas9蛋白不会持续切割，降低了Cas9脱靶风险。
2.免疫原性更低：Cas9蛋白存在的时间短，引发免疫反应概率低。
再讲有效性。
NTLA-2001把TTR蛋白敲低到10%以下。
TTR敲低，是不是一定能治疗ATTR这个疾病？
很早之前Alnylam公司已经证明通过敲低TTR，可治疗TTR变性引起的周围多发性神经疾病。连对应siRNA药物Alnylam的Onpattro (Patisiran)都已经在2018年上市了。
Intellia的CRISPR/Cas比siRNA强，药效上没什么问题。
NTLA-2001一期临床，目前公布的药效指标还不错：
目前NTLA-2001一起临床低剂量的两组病人结果已经出来了，看样子TTR蛋白降得非常低，基本0.3mg/kg这个剂量就没太大问题。
TTR蛋白敲低就有药效，这是之前临床证实过的。NTLA-2001这个临床实验，药效上很稳。
总结：
2021年一项重大科研进展是CRISPR上临床，主要指Edit-101和NTLA-2001这两个基因编辑管线出临床结果。
很遗憾，很多人可能意识不到现代生物医药行业正在发生哪些重大变化。
很多人对药物的观念还停留在小分子药物上。有些人可能已经在生活中见到过抗体药。而医药公司已经在开发核酸药物，甚至有核酸药物已经上市了。
在大家不熟悉的地方，有很多悄摸摸的进步。
科技的力量。
