疼痛是机体的一种正常保护性机制，也是许多临床疾病的常见症状。但常用药物吗啡，作为镇痛药存在着不可避免的副作用。早期的镇痛药大致可以分为非甾体类（如阿司匹林）、阿片受体类（如吗啡）以及其他辅助性镇痛药（抗惊厥）。它们对于慢性疼痛、神经病理性疼痛以及炎症都具有较好的疗效，但其毒副作用一直是瓶颈问题，得不到很好的改善。例如阿司匹林对人体循环系统损伤较大，尤其是消化与造血系统；吗啡具有严重的成瘾性、耐受性、呼吸窘迫等一系列不良反应。因此寻找无瘾性镇痛药已成为该领域一大研究热点。来源于生物毒素的镇痛多肽，具有无成瘾性、持久性、安全性较高等显著优势，有望开发成新型镇痛药物。镇痛多肽的作用机制一般分为离子通道、阿片受体、激酶以及其他的机制。
其中，阿片受体主要通过G蛋白偶联受体（Gprotein-coupled receptor，GPCR）家族发挥作用，早期研究及生物测定鉴定了中枢神经系统中的3种主要类型的阿片受体：μ-、δ-和κ-受体，其基因显示出50% ~70%的同源性。遍布中枢和外周神经系统的3种受体均可抑制疼痛，其中μ-受体与镇痛、欣快、镇静以及呼吸抑制、依赖性等密切相关，且大部分阿片类镇痛药都是μ-受体激动剂；δ-受体也参与镇痛，对外周的作用可能更为重要；κ-受体则产生脊髓水平的镇痛，并引起镇静、缩瞳及烦躁不安。具体镇痛机制为当人体受到疼痛刺激时，脑下垂体可分泌一种类吗啡激素——脑啡肽，其能够作用于阿片受体，通过G蛋白偶联机制抑制腺苷酸环化酶，开放钾通道，抑制钙通道，使突触前膜释放减少，突触后膜超极化，最终减弱或阻滞痛觉信号的传递、传导，从而产生镇痛作用。
近年来，以阿片受体为靶点的镇痛药物开始向多肽等小分子领域转移，一大批作用于阿片受体的多肽被发现，它们能够有效缓解各种锐痛以及慢性疼痛。
镇痛多肽的结构
王锐院士的课题组专门针对镇痛类多肽进行了研究，开发了一系列的镇痛多肽化合物，其中包括基于内吗啡肽2和神经肽FF的嵌合肽、基于阿片肽Biphalin和神经肽FF的嵌合肽、内源性大麻肽类激动剂(m)VD-Hpα、基于内吗啡肽2和NPFF受体拮抗剂RF9的分叉型杂交肽、基于内吗啡肽2或Biphalin的棕榈酰化修饰的阿片肽类似物和阿片和神经肽FF受体的多靶点肽类分子，并对其应用进行了相应的研究。
阿片受体镇痛肽
基于内吗啡肽2和神经肽FF的嵌合肽
基于内吗啡肽2 和神经肽FF 的嵌合肽（EN-9），是基于内吗啡肽2和神经肽FF而构建的，其N末端和C末端分别为内吗啡肽-2和神经肽FF（3-8）的结构Tyr-Pro-Phe-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-Phe-NH2，其结构式如下：
EN-9 在体外cAMP功能实验中表现为κ阿片受体和 NPFF 受体的多靶点激动剂。在小鼠甩尾实验中表现出与EM-2 相当的镇痛作用，而且连续给药不会产生镇痛耐受。在成瘾和便秘等方面也表现出较低的副作用。EN-9 虽然具有无镇痛耐受、低成瘾和低便秘等优点。但它的镇痛作用主要通过 κ 阿片受体介导，与传统的 μ 阿片受体激动活性的镇痛药物相比，镇痛效果较弱。
基于阿片肽Biphalin和神经肽FF 的嵌合肽
基于阿片肽Biphalin和NPFF 的嵌合肽（BN-9），是以高效阿片肽Biphalin和神经肽FF 为化学模板，构建的嵌合肽，其N 末端为阿片肽“药效团” ( 即半个分子的Biphalin)，C 末端为NPFF“药效团”( 即NPFF 的C 端五肽结构，NPFF（3-8）)，其结构序列为Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Gln- Pro-Gln-Arg-Phe-NH2，结构式如下：
体内痛觉调节、耐受和胃肠运动等一系列的药理学实验表明嵌合肽BN-9 表现出比吗啡更强的中枢镇痛活性，并且连续给药不会形成镇痛耐受，对胃肠运动影响较小。BN-9 有效地克服了阿片类镇痛药物普遍存在的耐受和便秘等副作用。但是该嵌合肽 BN-9 的镇痛作用强度和药效时间不够理想。
内源性大麻肽类激动剂(m)VD-Hpα
(m)VD-Hpα 是小鼠源的血红蛋白α 链的酶切片段，为十一肽的结构，其结构序列为：Val-Asp-Pro-Val-Asn-Phe-Lys-Leu-Leu-Ser-His-OH。其结构式如下：
通过一系列的体内活性检测表明：大麻内源性肽配体(m)VD-Hpα 具有较强的中枢镇痛活性，并具有中枢副作用低的优点，即在有效镇痛剂量范围内，基本无便秘和运动减少的副作用，对体温影响小，且镇痛耐受进程缓慢。因此，内源性大麻肽类激动剂(m)VD-Hpα 在制备高效、低副作用镇痛药物中具有很好的应用前景。
基于内吗啡肽2和NPFF受体拮抗剂RF9的分叉型杂交肽
基于内吗啡肽2和NPFF受体拮抗剂RF9的分叉型杂交肽EKR和RKE，是以内源阿片肽EM-2和神经肽NFPP系统的拮抗剂RF9为化学模板，以Lys作为化学连接而构建的分叉型杂交肽，其结构为下式结构之一：
体外功能性检测表明：EKR和RKE都能激活Mu阿片受体，均为阿片类激动剂；体内活性检测发现，侧脑室注射EKR 和RKE都能引起显著的中枢镇痛活性，其镇痛作用的EC50 值分别为6.127(5.372，6.989)nmol 和4.523(4.043，5.058)nmol ，并且在有效镇痛剂量范围内(5，10，20nmol)，侧脑室注射EKR和RKE都引起阿片类镇痛药物常见的便秘副作用。因此，EKR和RKE能介导低副作用的镇痛活性，具有用于临床疼痛治疗的潜在应用价值。
基于内吗啡肽2或Biphalin的棕榈酰化修饰的阿片肽类似物阿片肽类似物的合成，是以高效阿片配体内吗啡肽2或Biphalin为化学模板，在保留其关键“药效团”的前提下，在其C末端连接3个Lys（多个Lys是为了提高溶解性），再通过C末端第一个Lys侧链氨基上化学连接一个γ-Glu，然后经棕榈酸酰化修饰而获得。其结构如下：
通过一系列体内的临床前镇痛作用评价发现：侧脑室注射上述棕榈酰化修饰阿片肽在光热甩尾急性痛实验中能产生高效的镇痛活性，并在福尔马林痛、角叉菜胶引起的炎症痛及醋酸扭体内脏痛多种病理性疼痛模型中均能表现出显著的镇痛作用。因此，该类棕榈酰化修饰的阿片肽类似物在镇痛新药研发中具有潜在的应用价值。
神经肽FF受体的多靶点肽类分子
基于阿片肽Biphalin和NPFF的嵌合肽BN-9的基础上进行氨基酸替换或剪切的，获得一系列能够同时激活阿片和NPFF系统多种受体的多靶点多肽。其结构式如下：Xaa1-D-Ala-Gly- Xaa2- Xaa3-Pro-Gln- Arg- Phe-NH2，其中Xaa1为Tyr或NMe-Tyr；Xaa2为Phe或NMe-Phe；Xaa3为Gln、Gly、Leu、Met、D-Met、D-Leu或D-Ala。
在脊髓水平，DN-9 在多种临床前疼痛模型中都表现出非常强的镇痛作用。
在小鼠甩尾实验中，DN-9 的镇痛作用是 BN-9 的 218 倍，是吗啡的 263 倍，同时连续给药不会产生镇痛耐受。拮抗实验的结果与脑室水平相似，DN-9 在脊髓水平的镇痛作用主要是由阿片受体介导，并且 NPFF 受体也参与了 DN-9 的脊髓镇痛。鞘内注射 DN-9 在手术后痛、醋酸扭体、福尔马林痛、角叉藻多糖诱导的炎症痛以及神经痛模型中都具有良好的镇痛作用。
另外，腹腔注射DN-9 在小鼠甩尾实验、醋酸扭体、福尔马林痛以及手术后痛等疼痛模型中均能产生显著的镇痛作用。使用阿片受体和 NPFF 受体拮抗剂的实验结果表明，腹腔注射 DN-9 产生的镇痛作用主要通过阿片受体介导，而 NPFF 系统不参与 DN-9 在系统水平的镇痛作用。
此外，DN-9 在胃肠运动抑制、条件位置偏爱、心血管调节、体温调节以及运动功能和协调性等方面都表现出较低的副作用。
作用于离子通道受体的镇痛多肽
目前研究较热的离子通道类镇痛多肽由于来源广泛、毒副作用小、半衰期长、药效明显等特点备受关注。从天然动植物体内提取的小分子多肽已被临床证实具有良好的镇痛活性，且以离子通道为靶点的镇痛多肽居多，包括蜈蚣多肽、东亚钳蝎多肽、捕鸟蛛多肽、黑曼巴蛇多肽和ω-芋螺毒素。
其中，芋螺毒素（conotoxin，CTX），由海洋腹足纲软体动物芋螺（Conus）的毒液管和毒囊内壁的毒腺所分泌，主要成分是一些对不同种类的离子通道及神经受体具有高度专一性的活性多肽化合物。大多数芋螺多肽具有相对分子质量小、结构稳定、高活性、高选择性及易于合成等优点而被广泛关注。芋螺毒素能特异性地作用于乙酰胆碱受体（nAChR）及各种钙、钠、钾等多种离子通道，不仅可作为药物研发的直接来源，还可作为特异诊断试剂，对研究神经生物学也具有重要意义。其中，齐考诺肽是目前已在美国和欧洲上市的多肽类镇痛药物。
镇痛药市场情况
国内情况
2015年，国内疼痛治疗药物市场规模为207.55亿元，同比增长6.3%，明显低于整个医药市场7.6%的增长率，增速回落。其中，用于关节和肌肉痛的局部止痛药规模高达125.84亿元，占比超六成；而牙痛药、头痛药和痛经药等市场规模相对较小。
整个疼痛治疗药物市场，OTC占比高达60.2%。因此，与绝大多数药品品类不同，零售药店超越城市等级医院成为第一大消费终端，2016年市场规模高达103.96亿元，市场份额为50.1%。
化学药TOP10品牌中，扬子江药业生产的阿片类止痛药地佐辛注射液排名榜首，尽管2015年市场份额大幅下降，但优势依然明显。在国内，阿片类止痛药2015年销售规模为33.84亿元，市场规模虽下降11.9%，但仍占疼痛治疗药物的16.3%。
根据Decision Resources公司发布的一份报告，2013年全球7大主要医药市场疼痛治疗市场市值约为365亿美元，2013-2028年疼痛治疗市场将保持平稳，2028年市值维持在380亿美元。
全球情况
目前，全球非甾体抗炎药和阿片类止痛药主宰疼痛治疗市场。然而，这些药物普遍存在安全性和耐受性问题，也并非对所有患者足够有效，这就为具有临床显著改善的新药尤其是具有独特作用机制的新药提供了商业机会。
据全球畅销药数据，2014年，塞来昔布销售额为31.1亿美元，酮洛芬销售额为9.3亿美元，双氯芬酸钠销售额为8.1亿美元，复方阿司匹林为5.9亿美元，依托考昔销售额为5.3亿美元。其中，表现最为突出的是塞来昔布，2013-2014年连续两年销售额超过30亿美元，占整个非甾体抗炎药4成以上份额。
但是，在美国，阿片类镇痛药滥用已经是个极大的社会问题。FDA准备对阿片类药物痛下杀手，同时也在物色阿片类药物的接班人，而镇痛类多肽凭借其镇痛效果好、副作用小的优势，应该可以在镇痛药市场上取得一席之地。
其中，齐考诺肽是一种强效的、有选择性的、可逆的N型电压敏感性钙通道阻滞剂，可用于鞘内的非阿片类镇痛药物。是目前唯一一个经FDA和EMEA批准的无阿片类成分的鞘内注射镇痛药，镇痛效果是吗啡的上千倍，但没有吗啡的成瘾性，已被推荐作为一线药使用，是第一个海洋来源的肽类药物，也是继吗啡之后临床研究最为彻底的一个镇痛药。齐考诺肽在2012、2013、2014年的销售额为均为2700万美元左右，市场前景较好。
