生物大分子是指核酸，即脱氧核糖核酸（DNA）信使核糖核酸（mRNA）、蛋白质物分子，如蛋白质和碳水化合物。这些分子可以作为药物载体，因为它们可以装载药物，无毒，不会引起免疫反应。然而，生物大分子不能自行穿过细胞膜，因此在临床上没有得到广泛应用。
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作者：kope
2022 年 12 月 8 日发表在《Science》在杂志上的一项研究中，加州大学旧金山分校的研究人员揭示了对大分子细胞摄入的重要途径。这些大而复杂的分子以非常规的方式被靶细胞有效吸收，并可用于制造治疗癌症和其他疾病的新药。
诱导多个目标关联
01
大多数传统药物都是遵循简单分子规则的小分子，包括分子大小和分子表面粘性化学基团的数量。许多关键药物靶点，如激酶，通常涉及癌症，很难使用传统药物选择性靶向。为了应对这一挑战，科学家们已经开始将多个配体连接成一个单一的化学实体（连锁化学类型）。这些连锁化学类型具有增强效果、更大的选择性和诱导多个目标关联的能力。
科学家们发现了一种涉及干扰素诱导跨膜的干扰素（IFITM）蛋白质的内源途径促进细胞对各种连锁化学类型的摄入。这些蛋白质存在于质膜中，通常提供细胞对病毒的抵抗力。人体细胞通过膜泡输送大分子的摄入和分泌。只有通过膜泡和特定受体蛋白的识别，才能实现有序的物质跨膜运输，采用膜的流动性。
打破药品设计原则
02
该团队设计了两种新的链接药物，假设它们可以使用细胞进入。通过两种已知的白血病蛋白BCL-ABL抑制剂(称为dasatinib和asciminib）产生了接头连接组合DasatiLink-1。由于每种药物在靶蛋白上结合一个不同的口袋，研究人员推断链接版本可以将自己固定在两个接触点上，就像插入两个锁的钥匙一样，从而提高其特异性和有效性。
虽然这两种药物都违反了传统的药物设计原则，但研究小组表明，这两种药物都进入细胞，与预定的靶标紧密结合，与未连接的版本一样有效。链接版独特地依赖于靶细胞IFITM蛋白质表达，支持IFITM途径在多种连接分子中的一般作用。研究人员表示，DasatiLink-1仅对BCL-ABL激酶具有特异性，不同于两种成分药物在未连接时更宽松的特异性。IFITMs促进其吸收，还发现IFITMs对一些蛋白质水解靶向嵌合体进行了适当的帮助，并检查了参与摄入途径的物理化学要求。
下一代治疗方法
03
药物开发的一个基本挑战是优化药物与其目标之间的锁键协调，以及药物通过细胞膜并进入目标的能力之间的平衡。对细胞渗透性药物的搜索通常集中在具有刚性非极性化学结构的低分子量分子上。然而，新兴的治疗策略打破了传统的药物设计规则，采用更大、更灵活的化学实体。
鉴于许多大型二价分子的有利生物活性与传统被动渗透概念的区别，我们推断连锁化学类型可能劫持细胞过程，以帮助通过细胞膜，KEVIN LOU和他的团队一起选择mTOR双位抑制剂RapaLink-以1为例，其分子量远远超过一般指南。科学家们致力于化学优化连接BCR-ABL提高抑制剂的效率，并将其定位为BCR-ABL下一代突变癌症的治疗方法。
参考资料：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl5829
注：本文旨在介绍医学研究的进展，不能作为治疗方案的参考。如需获得健康指导，请到正规医院就诊。
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